ТЕМА 4 ВВЕДЕНИЕ В ДОКАЗАТЕЛЬНУЮ МЕДИЦИНУ Определение объемов выборок при планировании исследования , (7.11) (7.13) Рис. 7.3. Пример...

ТЕМА 4 ВВЕДЕНИЕ В ДОКАЗАТЕЛЬНУЮ МЕДИЦИНУ Определение объемов выборок при планировании исследования , (7.11) (7.13) Рис. 7.3. Пример...

ТЕМА 4 ВВЕДЕНИЕ В ДОКАЗАТЕЛЬНУЮ МЕДИЦИНУ Определение объемов выборок при планировании исследования , (7.11) (7.13) Рис. 7.3. Пример...

ТЕМА 4

ВВЕДЕНИЕ В ДОКАЗАТЕЛЬНУЮ МЕДИЦИНУ


Понятие «доказательная медицина» предложено учеными из университета Мак-Мастера г. Торонто (Канада) в 1990 г. Доказательная медицина – это технология сбора, анализа, обобщения и интерпретации медицинской информации, позволяющая принимать научно доказательные решения по профилактике, диагностике, лечению заболеваний и организации здравоохранения.

Приведем лишь несколько определений, раскрывающих суть понятия «доказательная медицина».

Доказательнаямедицина– добросовестное,явноеиразумноеиспользованиетекущихлучшихобоснованныхдоказательстввотношениипринятиярешенийотносительнооказаниямедицинскойпомощииндивидуальнымпациентам.Практикадоказательноймедициныподразумеваетобъединениеиндивидуальногопрофессионализмаслучшимдоступнымвнешнимобоснованнымдоказательством,полученнымизсистематическогоисследования.Подиндивидуальнымклиническимпрофессионализмоммыподразумеваемквалификациюиклиническоемышление,приобретаемыевпроцессенакопленияклиническогоопытавклиническойпрактике.Возрастающийпрофессионализмпроявляетсявомногом,нонаиболееярковболееэффективнойирезультативнойдиагностике,вболеевдумчивомвыявленииисочувственномотношениикзатруднениямпациентов,ихправамипредпочтениям,впроцессепринятияклиническогорешенияотносительнооказанияиммедицинскойпомощи.Подлучшимдоступнымвнешнимобоснованнымдоказательствоммыподразумеваемклиническисоответствующееисследование.Иногдапроводимоеврамкахфундаментальныхмедицинскихнаук,новосновномизсосредоточенныхвокругпациентовклиническихисследованийдостоверностииточностидиагностическихтестов(включаяфизикальноеобследование),мощностипрогностическихмаркеров,эффективностиибезопасноститерапевтических,реабилитационных,ипрофилактическихвмешательств.Внешнееклиническоеобоснованноедоказательствонетолькоделаетнедействительнымипредыдущиедиагностическиетестыиметодылечения,ноизамешаетихновыми,болеемощными,точными,эффективнымиибезопасными».

Доказательнаямедицина– подходкоказаниюмедицинскойпомощи,котороепредусматриваетнакопление,интерпретацию,иинтегрированиенадежных,важныхиприменимыхобоснованныхдоказательств,происходящихизклиническихслучаев,клиническихнаблюдений,клиническихисследований.Лучшеедоступноеобоснованноедоказательство,исходяизобстоятельствипредпочтенийпациента,применяетсякнему,дляулучшениякачестваклиническихрешений».

Доказательнаямедицина– процесссистематическогопоиска,оценки,ииспользованиярезультатовсовременныхисследованийкакосновуклиническихрешений.Доказательнаямедициназадаетвопросы,находитиоцениваетсвязанныеслечениемданные,ииспользуетэтуинформациюдлякаждодневнойклиническойпрактики.Практикадоказательноймедицинысостоитизчетырехшагов:формулировкаясногоклиническоговопросаисходяизсостоянияпациента;поисксредилитературысоответствующихстатей;оценка(критическаяоценка)найденныхдоказательствнаихправильностьиполезность;применениеполезнойнаходкивклиническойпрактике.Термин"evidencebasedmedicine"(бездефиса)былпредложенвMcMasterMedicalSchool(Канада)в1980-ых,дляобозначениятакойстратегииклиническогообучения,которуюразвивалившколевтечениеболеечемдесятилетия».

В настоящее время доказательная медицина является основополагающим инструментом для принятия решения о выборе медицинской технологии более чем у 80% медицинских работников в Европе и США. Причем центром принятия решений является не мнение авторитета или укоренившиеся традиции, а специалист-медик (ученый, врач, провизор) – ответственный и компетентный, информированный и критически мыслящий.

Долгое время в медицине существовали два направления – теоретическое и эмпирическое. Представители первого видели свою задачу в накоплении знаний об устройстве человеческого организма и механизмах развития болезней. Сторонники эмпирического направления, напротив, скептически относились к любым теориям и считали основой медицины не наблюдение за больным.

Сегодня используются оба подхода: теоретический – в лаборатории, эмпирический – у постели больного, и оба они необходимы. Лабораторные исследования способствуют накоплению теоретических знаний, на основе которых создаются новые методы диагностики и лечения, а в ходе клинических испытаний в соответствии с принципами доказательной медицины оценивается их эффективность. В основе доказательной медицины лежит эмпирический подход, поскольку главный ее принцип состоит в непосредственном наблюдении за изменением состояния больных на фоне того или иного вмешательства.

Любая наука базируется на научно обоснованных фактах и доказательствах. Исследователь может сказать, что имеются убедительные основания считать какую-либо теорию верной, если ее положения подтверждаются результатами экспериментальных исследований. Однако в доказательной медицине данный термин имеет совершенно иной смысл, характеризуя лишь серию наблюдений. С позиции доказательной медицины утверждение о том, что имеются убедительные основания считать тот или иной метод лечения эффективным, обычно означает, что частота излечения среди пациентов, получавших его, превышает таковую у не получавших. При этом различие должно превышать определенную пороговую величину. Для того чтобы убедиться в этом, проводят статистический анализ.

Доказательная медицина с ее методологией проведения рандомизированных клинических исследований и метаанализа имеет большое значение для клинической практики, однако, следует помнить, что любой полученный результат всегда относится лишь к той или иной группе больных, участвовавших в исследовании.

Клиническое исследование(испытание)любое организованное изучение исследуемых препаратовили других методов диагностики/лечения/профилактики/реабилитации, проводимое на людях, направленное на выяснение или уточнение клинических, фармакологических и/или фармакодинамических эффектов, и/или для выявления нежелательных реакций на исследуемые препараты, и/или для изучения всасывания, распределения, метаболизма и выведения из организма препаратов, осуществляемое с целью определения их безопасности и/или эффективности. Термины клиническое исследование и клиническое испытаниесинонимы

Клиническиеисследованиявовсеммиреявляютсянеотъемлемымэтапомразработкипрепаратов,которыйпредшествуетегорегистрациииширокомумедицинскомуприменению.Входеклиническихисследованийновыйпрепаратизучаетсядляполученияданныхоегоэффективностиибезопасности.Наоснованииэтихданныхуполномоченныйорганздравоохраненияпринимаетрешениеорегистрациипрепаратаилиотказеврегистрации.

Концепции доказательной медицины распространяются по трем основным направлениям:

1) Разработка клинических рекомендаций, описывающих действия специалистов-медиков в определенной клинической ситуации. При принятии клинического решения специалисты должны опираться на эти рекомендации с учетом индивидуальных особенностей больного. Составителями рекомендаций выступают профессиональные врачебные ассоциации или правительственные организации, образующие экспертные группы. При внедрении в практику клинические рекомендации могут обеспечить, помимо всего прочего, колоссальный экономический эффект прежде всего за счет отказа от дорогостоящих малоинформативных диагностических методов и лекарственных средств, не обладающих доказательной клинической ценностью.

3) Издание специализированных обучающих и справочных бумажных и электронных журналов, руководств, книг и Интернет-ресурсов.Первым таким изданием стал журнал «ASP Journal Club» Американской коллегии врачей (1991). С 1996 г. стало выходить дочернее издание – журнал «Evidence-Based Medicine». В середине 90-х годов прошлого столетия в России начал издаваться «Международный журнал медицинской практики», который стал первым серьезным источником информации по доказательной медицине на русском языке. Наиболее детальное и строгое руководство по доказательной медицине в мире – «Кокрановское руководство по подготовке систематических обзоров».

3) Формирование базы данных систематических обзоров рандомизированных контролируемых исследований.Данное направление развивается в рамках Кокрановского сообщества (Cochrane Collaboration). Это международное содружество ученых, выявляющих, систематизирующих и обобщающих результаты всех когда-либо опубликованных рандомизированных контролируемых исследований. С помощью метаанализа ученые суммируют данные, полученные в ходе различных исследований по одной проблеме. В результате такого синтеза информации удается объективно, на основе статистических выкладок, оценить степень полезности различных лечебных, диагностических и профилактических вмешательств. Кокрановская электронная библиотека находится на сайте в Интернете (www.cochrane.org), доступна русская версия. Систематические обзоры публикуются в ежегодном справочнике «Clinical Evidence».

В 1996 г. опубликован важнейший международный документ – CONSORT, описывающий правила подготовки публикаций результатов рандомизированных контролируемых исследований. Эти правила приняты в качестве стандарта научных публикаций ведущими международными медицинскими журналами и профессиональными организациями медицинских редакторов. Они переведены на все основные мировые языки, в том числе русский, и доступны в сети Интернет. Суть правил состоит в том, чтобы дать возможность читателю судить о научной достоверности статьи и надежности сделанных выводов.

Статьи попадают в Кокрановскую базу данных только при условии, что они заявлены в тексте как рандомизированныеи (или) контролируемые.

Контролируемоеклиническое исследование – исследование, в котором исследуемое лекарственное средство, эффективность и безопасность которого до конца еще не изучены, сравнивают с препаратом, эффективность и безопасность которого хорошо известны (препарат сравнения). Это может быть плацебо, стандартная терапия или отсутствие лечения вообще. В неконтролируемом(несравнительном) исследовании группа контроля / сравнения (группа испытуемых, принимающих препарат сравнения) не используется. В более широком смысле под контролируемым исследованием имеется в виду всякое исследование, в котором контролируются (по возможности минимизируются или исключаются) потенциальные источники систематических ошибок (т.е. оно проводится в строгом соответствии с протоколом, мониторируется, и т.д.).

Степень доказательности данных исследования зависит от его дизайна (типа).

Для получения надежных научно обоснованных результатов необходимо правильное планирование структуры исследования (дизайн) и адекватный статистический анализ.

Планирование исследования состоит из 2 этапов: определение типа исследований и определение объема выборок.

Классификация медицинских исследований может быть проведена по:

Цели исследования:

выдвигающее гипотезу;

проверяющее гипотезу.

времени проведения исследования:

одномоментное(поперечное) однократное обследование участников или объектов наблюдения;

динамическое (продольное) многократное обследование участников или объектов наблюдения.

Наличию или отсутствию вмешательстваактивное(использование метода лечения) и пассивное(наблюдение за естественным течением заболевания);

Соотношению времени сбора данных и формированию выборок:

проспективное(группы формируются до сбора данных);

ретроспективное(группы формируются после сбора данных).

В зависимости от количества исследовательских центров, в которых проводится исследование в соответствии с единым протоколом, исследования бывают одноцентровымии многоцентровыми. Если исследование проводится в нескольких странах, его называют международным.

По способу отбора пациентовв исследование различают рандомизированныеи нерандомизированныеисследования. В рандомизированном исследовании пациенты, прошедшие критерии включения, распределяются по группам случайным образом (например, с помощью таблицы случайных чисел или последовательности случайных чисел, генерируемой компьютером). Процедура рандомизации исключает какой-либо сознательный или несознательный отбор пациентов в конкретную группу по тем или иным критериям (то есть исключается влияние как субъективности исследователей, так и систематической ошибки). Таким образом, каждый пациент имеет такой же шанс получить исследуемый или контрольный препарат (или плацебо), как и любой другой участник исследования. В нерандомизированном исследовании, соответственно, процедура рандомизации не проводится. Как правило, рандомизированные исследования представляют гораздо больший интерес для ученых и практических врачей, что вполне оправданно.

По степени открытости данныхисследование может быть открытымили слепым. В открытом клиническом исследовании все участники (организаторы, наблюдатели, врачи, пациенты) знают, какой препарат используется у конкретного больного. В связи с большим потенциальным субъективизмом такие исследования котируются очень невысоко, хотя из-за своей простоты и дешевизны они могут быть полезны в качестве небольших пилотных исследований для определения перспективности дальнейшего изучения препарата. Слепые исследования подразумевают различную степень закрытости сведений о том, кто из участников исследования какие препараты принимает. В простом слепом исследовании пациенты не знают, какие препараты им назначают; в двойном слепом – этого не знают ни пациенты, ни врачи; в тройном слепом (полном слепом) – данные до конца исследования закрыты даже для тех сотрудников, которые занимаются статистической обработкой данных. Чем больше степень закрытости данных, тем ниже субъективизм в результатах исследования, их сборе и трактовке. Однако слепые исследования проводить сложнее и дороже, чем обычные открытые. Поэтому тройной слепой контроль, хотя и обеспечивает лучшие результаты, чем двойной слепой, используется очень редко, и именно двойной слепой стал считаться «золотым стандартом».

В результате комбинации характеристик исследования формируются следующие виды структуры исследования (в порядке возрастания доказательности):

  1. Описание отдельных случаев.

  2. Описание серии случаев.

  3. Исследование случай-контроль.

  4. Аналитическое одномоментное исследование.

  5. Проспективное когортное (популяционное) исследование.

  6. Рандомизируемое контролируемое испытание медицинских вмешательств (методов лечения, профилактики).

  7. Мета-анализ – обобщение результатов нескольких рандомизированных клинических испытаний.

Описание отдельных случаев– описание редкого наблюдения, «классического случая» или нового феномена. В описании случая(синонимы: случай из практики, история заболевания, описание единичного случая) ведется исследование лечения и исхода у одного человека.

В исследовании серии случаевнаблюдают несколько индивидуумов, обычно получающих одинаковое лечение, без использования контрольной группы.

В исследовании случай-контроль(синоним: исследование сходных случаев) сравнивают людей с определенным заболеванием или исходами («случай») с людьми из этой же популяции, не страдающими данным заболеванием, или у которых не наблюдался данный исход («контроль»), с целью выявления связи между исходом и предшествующему воздействию определенных риск-факторов.

Проспективное исследованиепроводится с делением участников на группы, которые будут или не будут получать исследуемое лекарственное средство, до того, как наступили исходы. В отличие от него, в ретроспективном(историческом) исследовании изучаются исходы проведенных ранее клинических исследований, т.е. исходы наступают до того, как начато исследование.

В параллельном исследованиисравниваются две или более группы испытуемых, одна или более из которых получают исследуемый препарат, а одна группа является контрольной. В некоторых параллельных исследованиях сравнивают различные виды лечения, без включения контрольной группы. (Такой дизайн называют дизайном независимых групп).

Когортное исследование– это обсервационное исследование, в котором выделенную группу людей (когорту) наблюдают в течение некоторого времени. Исходы у испытуемых в разных подгруппах данной когорты, тех, кто подвергался или не подвергался (или подвергался в разной степени) лечению исследуемым препаратом сравниваются. В проспективном когортном исследованиикогорты составляют в настоящем и наблюдают их в будущем. В ретроспективном(или историческом) когортном исследованиикогорту подбирают по архивным записям и прослеживают их исходы с того момента по настоящее время.

Различают уровни доказательности исследования (от 3 до 5-7), их обозначают латинскими цифрами, чем меньше цифра, тем большую достоверность имеют данные исследования.

  1. Категория I – к ней относятся хорошо разработанные, крупные, рандомизированные, контролируемые исследования, данные мета-анализа или систематических обозрений.

  2. К категории II относятся когортные исследования и исследования типа случай-контроль.

  3. К категории III принято относить неконтролируемые исследования и консенсусы специалистов.

Практические рекомендации по диагностике и лечению опираются как на данные исследований, так и на экстраполяции этих данных. С учетом этого обстоятельства рекомендации подразделяются на 3-5 уровней, которые принято обозначать латинскими буквами – A, B, C, D, E.

Рекомендации уровня А базируются на результатах исследований, относимых к I категории доказательности и, следовательно, отличаются наиболее высоким уровнем достоверности. Достоверность рекомендаций уровня В также довольно высока – при их формулировании используются материалы исследований II категории или экстраполяции исследований I категории доказательности. Рекомендации уровня С строятся на основании неконтролируемых исследований и консенсусов специалистов (III категории доказательности) или содержат экстраполяции рекомендаций I и II категории. специалистов (III категории доказательности) или содержат экстраполяции рекомендаций I и II категории.

Таблица 4.1.

Уровень

Терапия / Профилактика, Этиология/Риск

1a

Систематические Обзоры Рандомизированных Клинических Испытаний РКИ

1b

Отдельные РКИ

2a

Систематические Обзоры Когортных Исследований

2b

Отдельные Когортные испытания

2c

Экологические исследования

3a

Систематические Обзоры исследований Случай-контроль

3b

Отдельные исследования Случай-контроль

4

Серии случаев

5

Мнение экспертов без точной критической оценки, или основанный на физиологии


Важнейшим понятием доказательной медицины является Дизайнклиническихисследований.Дизайнклиническогоисследованияявляетсяпланомегопроведения.Дизайнконкретногоклиническогоисследованиязависитотцелейпреследуемыхисследованием.Рассмотримтрираспространенныхвариантадизайна:

Клиническое исследование в одной группе (single group design).

При проведении исследования в одной группе все испытуемые получают одно и то же экспериментальное лечение. Эта модель исследования направлена на то, чтобы сравнить результаты лечения с исходным состоянием. Таким образом, испытуемых не рандомизируют по группам лечения.

Модель клинического исследования в одной группеможет быть проиллюстрирована следующим образом:

Скрининг – Включение – Исходное состояние – Лечение – Исходы

Модель одной группы может быть использована в I фазе исследований. Модели исследований в одной группе обычно не используют на III фазе клинических исследований.

Главным недостатком модели исследований в одной группе является отсутствие группы сравнения. Эффекты экспериментального лечения не могут быть дифференцированы от эффектов других переменных.

Клиническое исследование в параллельных группах
(
parallel group design)

При проведении клинических исследований в параллельных группах испытуемые двух или более групп получают различную терапию. Для достижения статистической достоверности (для исключения систематической ошибки) испытуемые распределяются по группам методом случайного распределения (рандомизации).

Модель клинического исследования в параллельных группахможет быть проиллюстрирована следующим образом:

Скрининг – Включение – Подготовительный период – Исходное состояние – Рандомизация –

Лечение a – Исходы a

Лечение b – Исходы b

Где a, b – различные препараты или различные дозы или плацебо

Клинические исследования в дизайне параллельных групп являются дорогостоящими, продолжительными и требуют большого количества испытуемых (при низкой частоте развития учитываемых событий). Однако, клинические исследования в параллельных группах являются наиболее объективными в определении эффективности лечения и точными в формулировании выводов. Большинство клинических испытаний проводятся в дизайне параллельных групп.

Иногда исследования в параллельных группах могут использоваться в двух вариантах – это факториальнаяи неоднороднаямодели.

Факториальный дизайн– это дизайн на основании нескольких (более 2-х) параллельных групп. Такие исследования проводятся, когда необходимо изучить комбинацию различных препаратов (или различных доз одного препарата).

Факториальная модель клинического исследованияможет быть проиллюстрирована следующим образом:

Скрининг – Включение – Подготовительный период – Исходное состояние – Рандомизация –

Лечение a – Исходы a

Лечение b – Исходы b

Лечение с – Исходы с

Лечение в – Исходы в

Где a, b, c, d – различные препараты или различные дозы или плацебо

Факториальная модель полезна при оценке комбинированных лекарственных средств.

Недостатком факториальной модели является необходимость привлечения большого количества испытуемых и как следствие - повышение затрат на проведение исследований.

Неоднородная (прерываемая) модель "прекращения терапии" (Withdrawal (Discontinuation) Design)

Неоднородная модель - это вариант исследований в параллельных группах, где все испытуемые вначале получают экспериментальное лечение, затем для продолжения экспериментального лечения пациентов с соответствующими реакциями рандомизируют в группы с применением технологии слепого исследования с двойным контролем или использованием плацебо. Данную модель обычно используют для оценки эффективности экспериментального лечения путем прекращения приема препарата сразу после появления реакции и регистрации рецидива или ремиссии. Схема неоднородной модели исследований такова:

Скрининг - Включение - Экспериментальное лечение - Реакция на лечение - Рандомизация прореагировавших на лечение - Лечение или Плацебо

Неоднородная модель исследований особенно эффективна для оценки лекарственных препаратов, предназначенных для терапии трудноизлечимых заболеваний. При проведении таких исследований только небольшой процент испытуемых демонстрирует реакции на лечение.

В период лечения идентифицируют ответные реакции, а фазу рандомизации по неоднородной модели используют для демонстрации того, что данная реакция является реальной, а не реакцией на плацебо. Кроме того, неоднородные модели используют для изучения рецидивов.

Недостатками неоднородных моделей являются:

Подготовительный период должен длиться достаточно долго для того, чтобы состояние пациентов стабилизировалось и более четко выявлялся эффект лекарственного средства. Следует отметить, что процент испытуемых, исключенных из этих исследований, может быть высоким.

Этические нормы требуют внимательного рассмотрения вопросов применения этой модели исследований в связи с тем, что при ее использовании может возникнуть необходимость исключить из терапии то лекарство, которое приносит пациентам облегчение. Строгий мониторинг и четкое определение показателей конечных точек имеют первостепенное значение.

"Перекрестная" модель (Crossover Design).

В отличие от планов исследований в параллельных группах, "перекрестные" модели позволяют оценить эффекты, как изучаемых лекарственных препаратов, так и сравнительных курсов лечения на одних и тех же испытуемых. Испытуемых рандомизируют в группы, в которых проводят одинаковое курсовое лечение, но с различной последовательностью. Как правило, между курсами необходим "отмывочный" период для того, чтобы показатели у пациентов вернулись к исходным, а также для того, чтобы исключить нежелательное влияние остаточных явлений предшествующего лечения на эффекты последующего. "Отмывочный" период необязателен, если анализы индивидуальных реакций испытуемого ограничиваются их сравнением в конце каждого курса, а период лечения длится достаточно долго. В некоторых "перекрестных" моделях используют предварительное "перекрещивание", это означает, что пациенты, которых исключают из исследований на стадии лечения, могут быть переведены в группы альтернативного лечения раньше запланированных сроков.

Схема типичной "перекрестной" модели исследований:

Скрининг - Подготовительный период - Контроль состояния - Рандомизация - Лечение А в группе 1 и Лечение Б в группе 2 - Отмывочный период - Лечение Б в группе 1 и Лечение А в группе 2

"Перекрестные" модели обычно используют для изучения фармакокинетики и фармакодинамики, когда поставлена задача контроля вариабельности внутри популяции испытуемых. Кроме того, справедливо допущение о том, что эффекты первого курса не оказывают влияния на второй в фармакокинетических и фармакодинамических исследованиях с достаточным "отмывочным" периодом.

"Перекрестные" модели являются более экономичными по сравнению с моделями параллельных групп, поскольку в этом случае требуется меньшее количество испытуемых. Однако иногда возникают трудности в интерпретации результатов. Эффекты одной терапии могут смешиваться с эффектами последующей. Бывает сложно отличить эффекты последовательного лечения от эффектов индивидуальных курсов. При проведении клинических испытаний "перекрестная" модель обычно требует больше времени, чем исследования в параллельных группах, ввиду того, что каждый пациент проходит не менее двух периодов лечения плюс "отмывочный" период. Эта модель также требует получения большего количества характеристик для каждого пациента.

Если клинические условия относительно постоянны в течение всего срока исследований, то "перекрестная" модель является эффективной и надежной.

Относительно низкие требования, предъявляемые к объему выборки, делают "перекрестные" модели полезными при ранней клинической разработке для того, чтобы облегчить принятие решений относительно более объемных моделей параллельных исследований. Поскольку все испытуемые получают изучаемый лекарственный препарат, то "перекрестные" исследования также эффективны и для оценки безопасности.


Клинические испытания лекарственных препаратов являются завершающей стадией длительного и трудоемкого процесса их разработки. Клинические испытания лекарственных средств перед их официальным разрешением к медицинскому применению проводятся в 4 этапа, традиционно называемые «Фазы клинического испытания».

I Фаза клинических испытаний(клинико-фармакологические, биомедицинские испытания)

Первые испытания на людях нового лекарственного препарата (активного компонента) с его предварительной оценкой. Обычно такие испытания проводятся на небольшой группе (до 100) здоровых добровольцев. При этом изучают:

Важностьпроведения клинических испытаний I Фазы состоит в получении данных о переносимости и безопасности препарата с целью принять решение о его дальнейшей разработке или прекращении исследований.

Цельзаключается в получении предварительных данных по безопасности и переносимости препарата, составлении первичной характеристики фармакодинамических и фармакокинетических свойств препарата у человека, а иногда и в определении первоначальных показателей эффективности при испытаниях на людях

Почему обычно участвуют здоровые волонтеры? Здоровые волонтеры (обычно лица мужского пола, молодого возраста) представляют собой однородную, высокоселективную, резистентную к потенциальным побочным явлениям, выборку из общей популяции. Кроме того волонтеров легче рекрутировать и наблюдать. Устраняется этическая проблема, связанная с назначением больным лечения с недоказанной эффективностью.

На ранних этапах испытаний Фазы I, начальную дозу, кратность и путь введения препарата обычно устанавливают в доклинических испытаниях (на лабораторных животных). Однако из-за различий в фармакокинетике и фармакодинамике у человека и у животных такие дозы могут требовать коррекции.

II Фаза клинических испытаний

Если препарат оказался безопасным и хорошо переносимым, клиническое испытание переходит в Фазу II. Эта фаза требует включения большего количества испытуемых, но с заболеванием(или состоянием), для лечения(диагностики и/или профилактики) которого, активный ингредиент предназначен.

Ранние испытания в Фазе II часто называют пробнымиклиническими испытаниями (pilot trials), так как полученные результаты обеспечивают оптимальное планирование более дорогостоящих и обширных испытаний Фазы III.

ЦельюФазы II клинических испытаний является

Иногда Фаза II клинических испытаний разделяется на Фазы IIа и IIб.

Фаза IIа

Пробные клинические испытания (pilot trials), спланированные, главным образом, в целях определения уровня безопасности лекарственного средства на пациентах с заболеванием или синдромом, в отношении которого препарат применяют.

В ходе IIа фазы необходимо убедиться в

Фаза IIб

Более обширные базовые клинические испытания (pivotal trials). Они планируются для определения, как эффективности, так и безопасности воздействия лекарственного средства на пациентов.

Основной задачей Фазы II6 является определение оптимального уровня доз препарата для того, чтобы продолжить его исследование на Фазе III клинических испытаний.

Примечание: Испытания Фазы II являются наиболее важным этапом, необходимым для принятия решения о продолжении разработки нового лекарственного препарата. Подобные испытания подразумевают наличие спланированного дизайна, четких критериев включения/исключения, рандомизации, ослепления, процедур последующего контроля. Иными словами такие исследования методологически схожи с испытаниями Фазы III.

III Фаза клинических испытаний.

Если препарат оказался эффективен и безопасен во II фазе, он исследуется в фазе III. Клинические испытания III фазы представляют собой тщательно контролируемые исследования, спланированные для определения безопасности и эффективности лекарственного средства в условиях, приближенных к тем, в которых оно будет использовано в случае его разрешения к медицинскому применению.

Цели:

Обычно исследования имеют сравнительный дизайн по отношению к существующей стандартной терапии (или плацебо при исследовании нового класса препаратов).

В зависимости от задач конкретного исследования на этой фазе проводят контролируемые исследования с плацебо, референтным препаратом или стандартным лечением. Испытания могут быть как слепыми, так и открытыми. Могут проводиться в том или ином дизайне.

IV Фаза клинических испытаний.

Проводятся, после того как препарат был зарегистрирован по определенным показаниям и становится доступен через розничную сеть. Это так называемые постмаркетинговые (post marketing trials) испытания, проводятся на очень большом количестве участников и используются для определения новых режимов приема препарата, выявления новых побочных эффектов и т.д, позволяют получить более подробную информацию о безопасности и эффективности препарата.

Примечание: В клинических испытаниях IV фазы изучают или уточняют эффективность и безопасность зарегистрированных препаратов в пределах показаний, в отношении которых разрешено медицинское применение.

Если возникает вопрос о новой лекарственной форме препарата, он решается через Фазу III.

IV фаза исследований может быть использована для:

IV фазу иногда путают с постмаркетинговым наблюдением (postmarketing surveillance) – проведением мониторинга безопасности зарегистрированных препаратов. Часть испытаний IV фазы включается в процесс мониторинга, когда они носят наблюдательный характер и не являются экспериментальными. В действительности в задачи IV фазы входит изучение эффективности дополнительно к безопасности.


Основныеопределенияматематическойстатистики,встречающиесявобластиклиническихисследований.Прежде чем перейти к математической интерпретации задач, возникающих в области клинических исследований, приведем некоторые общие определения, встречающиеся в области планирования и анализа результатов клинических исследований.

Статистика– наука, изучающая методы сбора и интерпретации числовых данных. Главная цель статистики – получение осмысленных заключений из несогласованных (подверженных разбросу) данных. Так как индивидуумам присуща врожденная изменчивость признаков (например, рост, масса тела и т.п.) и, кроме того, биологические признаки могут случайным образом меняться во времени, природа клинических данных, характеризующихся разбросом или вариацией, диктует необходимость их статистического оценивания. Еще одна причина, по которой применение статистических методов к данным клинических исследований становится необходимым, - случайные ошибки измерения клинических показателей. На языке математики величина любого варьирующего признака является переменной случайной величиной, а ее конкретные значения принято называть вариантами.

Важной задачей при проведении статистического анализа клинических данных является определение одного или нескольких признаков, которые в данном клиническом исследовании будут адекватно оценивать сравниваемый эффект. Вообще словом «эффект» независимо от его медицинского смысла мы будем называть любые проявления действия изучаемого препарата (или метода лечения), которые выбраны исследователем для демонстрации его эффективности, безопасности и т.д. Показатели определенного таким образом эффекта обладают межиндивидуальной вариабельностью.

Статистику еще часто определяют как науку принятия разумных решений перед лицом неопределенности. При этом двум категориям задач статистики уделяют особое внимание: статистическое оценивание и проверка статистических гипотез. Первая задача делится на точечное и интервальное оценивание параметров распределения. Вообще статистические задачи появляются тогда, когда необходимо дать наилучшие, в некотором смысле, ответы по ограниченному числу наблюдений. Если бы число наблюдений не было ограниченным, можно было точно определить параметры распределений и сравнить их, при этом никакой статистической задачи не было бы. Если в ходе исследований мы могли бы изучить все объекты интересующей нас совокупности (например, всех больных с определенным заболеванием), то можно было бы сказать, что мы имеем дело со сплошным изучением генеральной совокупности. На самом деле обследовать все объекты совокупности удается редко, обычно приходится изучать лишь выборку, надеясь, что эта выборка достаточно хорошо отражает свойства изучаемой совокупности. При этом также возникают важные статистические задачи: случайный отбор вариант из генеральной совокупности и представительность выборки, а также определение необходимого объема выборки для формирования статистически значимого заключения по результатам проведенных исследований.

Все статистические методы исходят из предположения, что данные извлечены из совокупности случайно. А это значит, что вероятность оказаться выбранным для всех членов совокупности должна быть одинакова. Случайным должно быть и отнесение пациента к той или иной сравниваемой группе, т.е. каждый пациент должен иметь равный шанс попасть в любую группу в исследовании. Предназначенные для решения этой статистической задачи методы называются методами рандомизации. Рандомизация не только уравнивает вероятность получения пациентом различных сравниваемых воздействий, но и позволяет формировать группы, сходные с точки зрения прогностических факторов. Таким образом, рандомизация обеспечивает подбор больных так, чтобы контрольная группа ни в чем не отличалась от экспериментальной, кроме изучаемого метода лечения. Но и этого оказывается недостаточно. Тесно связана с проблемой рандомизации и так называемая проблема слепоты исследования. Для того чтобы ни врач, ни исследователь, ни пациент не могли каким-либо образом влиять на получаемые результаты, используется такое понятие, как слепота исследования. Например, если позволяют клинические особенности дан­ного исследования, часто применяется так называемый двойной слепой метод, когда ни врач, ни пациент не знают, какой из методов лечения был применен.

Важным вопросом является и вопрос представительности (или репрезентативности) выборки по отношению ко всей популяции, из которой она отбиралась. Обычно, если выборка извлечена из совокупности случайным образом и имеет достаточно большой объем, средние характеристики пациентов в выборке практически такие же, как в соответствующей популяции. На практике большинство групп пациентов, включенных в различные клинические исследования, представляют собой смещенные выборки. Это связано с особенностями включения пациентов в исследование: часто пациенты включаются потому, что находятся на лечении в центре, проводящем исследование, или потому, что, с точки зрения исследователя, представляют собой интересный клинический случай. В принципе такое отсутствие репрезентативности не приводит к каким-то неправильным выводам. Однако исследователь должен четко понимать, на какую популяцию реально могут быть распространены результаты, полученные в таком исследовании.

В любом исследовании получаются некоторые данные, которые в определенной степени отражают изучаемые свойства. Для дальнейшего корректного применения статистических методов необходимо понимать, в какой шкале представлены клинические данные.

Типы клинических данных:

1. Шкала классификаций (наименований).

Величины, которые в произвольном порядке обозначают классы или категории данных. Нумерация (или их наименования) служит только для идентификации показателей, не подразумевая их количественную взаимосвязь. Такие величины невозможно расположить на шкале в их естественном порядке.

Пример: пол, расовая принадлежность.

2. Порядковая шкала.

Величины, которые (по своей природе) могут быть выстроены в логическую последовательность. Эти данные могут быть расположены на шкале в их естественном порядке, или упорядочены по величине. При этом, абсолютные значения интервалов между категориями данных измерять невозможно.

Пример: тяжесть состояния, величина отеков.

3. Числовая (непрерывная) шкала.

Имеет непрерывную шкалу измерения, значения которой могут дробными. Бывает двух видов: шкала интервалов или шкала отношений.

3.1. Interval scale Шкала интервалов. Непрерывная числовая шкала не имеющая естественного начала. Переменным присущ естественный порядок расположения с равными интервалами между последовательными значениями, независимо от их места на шкале. Значения данных на шкале интервалов бессмысленно складывать.

Пример: температура, время.

3.2. Ratio scale Шкала отношений. Числовая шкала количественных переменных, для значения которых осмыслена операция вычитания и которые имеют естественный ноль.

Пример:вес, длина.


Планирование медицинских экспериментов. При планировании исследований очень важно сформулировать его цель. Если целью проводимого исследования является установление различий (или преимущества) методов лечения, математически данный вопрос решается обычно с помощью проверки статистического критерия (или теста). Применяемые для этого процедуры связаны с формулированием статистических гипотез. Иногда для решения этой задачи применяют и метод доверительных интервалов.

Особенностью планирования клинических исследований является то, что исследователь никогда не имеет в своем распоряжении всей популяции (генеральной совокупности) для проведения исследования и обычно имеет дело только с выборкой из этой совокупности. При этом особую важность приобретают задачи планирования, например, определение объема выборки, которого оказалось бы достаточно для формирования статистически значимого заключения о различиях (или отсутствии таких различий) в эффекте по результатам проведенного исследования. На практике часто на этапе планирования исследования эта задача не решается строго, а планируемый объем назначается на основе прошлого опыта проведения аналогичных исследований. При этом в процессе статистического анализа может оказаться, что полученных данных или недостаточно для статистически достоверного ответа на вопросы, ради которых проводилось исследование, или их структура не соответствует цели исследования. Исследователям надо иметь в виду, что неэтичными являются исследования, имеющие чрезмерно большую численность включенных пациентов, так и исследования слишком малого объема.

Чтобы ответить на вопросы, поставленные перед клиническим исследованием, с помощью различных критериев приходится проверять нулевую гипотезу об отсутствии эффекта, сравнивая при этом выборочные средние, доли, кривые выживаемости и т.д. Вывод об отсутствии таких различий тесно связан с понятием чувствительности критерия.

Чувствительностьюкритерия называют его способность обнаружить различия. Чтобы оценить чувствительность критерия, нужно задать величину различий, которые он должен выявлять. Если в результате проверки гипотезы о существовании различий был сделан вывод об их отсутствии, необходимо проверить, была ли чувствительность критерия достаточной для обнаружения таких различий. Чувствительность зависит не только от величины различий, но и от разброса данных и объема выборки. Если посмотреть на объем выборки, чем он больше, тем меньшие различия окажутся статистически значимыми. Таким образом, появляется возможность заранее оценивать численность выборок, необходимых для выявления эффекта.

Важнейшие понятия в любом клиническом исследовании – это чувствительностьи специфичность, в частности, если речь идет о диагностическом исследовании. Чувствительныйтестчастодаетположительныйрезультатприналичиизаболевания(обнаруживаетего).Однако,особенноинформативенон,когдадаетотрицательныйрезультат,т.к.редкопропускаетпациентовсзаболеванием.Специфичныйтестредкодаетположительныйрезультатприотсутствиизаболевания.Особенноинформативенприположительномрезультате,подтверждая(предположенный)диагноз.


Подводя итог краткому введению в основные понятия доказательной медицины, следует отметить, что, несмотря на значительное распространение принципов доказательной медицины в странах Западной Европы и США, в Украине ее развитие существенно сдерживается, что объясняется следующими причинами:

• низкой степенью мотивации специалистов, ответственных за принятие решений;

• активным влиянием на этих специалистов представителей фармацевтической индустрии, пытающихся превратить доказательную медицину в инструмент поиска конкурентных преимуществ;

• отсутствием системы подготовки специалистов здравоохранения по доказательной медицине.

Названные факторы усугубляются несистематическим использованием врачами книжных, электронных баз данных и государственных справочных изданий из-за физической недоступности.

Определение объемов выборок при планировании исследования

Определениеобъемоввыборокнеобходимоприпланированииконтролируемыхисследований,т.е.исследований,вкоторыхсопоставляютсявыборкинезависимыхнаблюдений.Основнойсмыслопределенияобъемавыборокзаключаетсявтом,чтобыиметьврезультатеисследованиявысокуювероятностьвыявленияреальныхразличиймеждувыборкамикакстатистическизначимых,т.е.обеспечитьнеобходимуюстатистическуюмощность(чувствительность)исследования.Преждечемоцениватьтребуемыйобъемгруппдляданногоисследования,необходимо:

  1. Понять, переменные какого типа (количественные, качественные и др.) будут измерять эффект в данном исследовании;

  2. Выбрать, исходя из специфики данного исследования, подходящий план;

  3. Оценить величину различий между эффектами, приемлемую для данного исследования с клинической точки зрения;

  4. Выбрать подходящий статистический тест для последующего анализа интересующих различий, это определит выбор конкретных формул для расчета;

  5. Определить, односторонний или двусторонний тест будет уместен в данном случае и, в соответствии с этим, установить подходящие уровни ошибок первого и второго рода;

  6. Оценить по данным литературы, пилотному исследованию или результатам сходных исследований величины показателей, входящих в выбранные для расчета формулы;

  7. Увеличить рассчитанные по формулам значения объема с учетом возможного исключения в процессе исследования.

Существуют графики, номограммы и таблицы, связывающие чувствительность теста с величиной различий для наиболее встречающихся значений альфа и различных объемов выборок. Известны формулы расчета и соответствующие таблицы требуемых объемов выборок для различных планов клинических исследований.

Приведенные ниже формулы предназначены для оценки числа пациентов, необходимого для установления различий в эффекте при сравнении двух групп в контролируемых клинических исследованиях.

Если критериями эффекта в контролируемых клинических исследованиях служат количественные признаки, распределенные нормально и выражаемые статистическими средними величинами, то формула расчета минимального объема групп для сравнения показателя в двух независимых группах с учетом вероятности ошибок первого и второго рода имеет вид (7.11):

, (7.11)

где

и — дисперсии показателей сравниваемых опытной и контрольной групп,

— требуемая величина различий между средними значениями сравниваемых групп,

и — критические значения нормального распределения, соответствующие установленным уровням ошибок и , определяемые по специальным таблицам.

Из приведенной формулы видно, что для оценки необходимого объема выборки важно, скорее, соотношение дисперсии и требуемой величины различий, чем их численные значения. Это обстоятельство имеет важное практическое значение при планировании исследования, когда конкретные точные значения дисперсий и  могут быть еще неизвестны. Обычно для таких приближенных предварительных оценок объема выборки используют отношения, равные 1, 0,9, 0,8 и т.д.

Приальтернативнойформеописанияэффектаспомощьючастот(илидолей)poиpkнеобходимоечислонаблюденийприравныхпочисленностиопытнойиконтрольнойгруппопределяютсяпоформуле(7.13):

(7.13)

где-величинаразностимеждучастотами(po-pk).

Хотянапрактикевычислениетребуемогообъемавыборокявляетсяскорееоправданиемужевыбраннойчисленностигрупп,результатыисследованийнемогутсчитатьсядостовернымибезвычисленияоценкичувствительностиилимощностикритериев,применявшихсядляпроверкистатистическизначимыхразличий.

БолеенагляднымспособомотображениярасчетаобъемавыборокявляетсяномограммаАльтмана(рис.7.3).Дляеепостроенияиспользуютсяследующиепараметры:

  1. Необходимая пользователю статистическая мощность исследования (обычно устанавливается в пределах 80-90%).

  2. Уровень статистической значимости различий между выборками (например, 0,05 или 0,01).

  3. Стандартизированное различие исследуемого статистического параметра в сравниваемых группах. Для количественных данных оно определяется как , где d —абсолютное значение минимального среднего различия между группами, имеющего клиническую значимость, s известное априори, из ранее проводившихся исследований, среднего квадратического отклонения изучаемого признака у данной категории пациентов.

Рис.7.3.Примерномограммыдлявычисленияобъемоввыборокприпланированииисследования.



Контрольные вопросы

  1. Приведите классификации научных клинических исследований.

  2. Какова роль статистического метода анализа в доказательной медицине?

  3. Приведите шкалы оценки доказательств.

  4. В чем отличие рандомизированных от нерандомизированных исследований?

  5. Какими бывают исследования по степени открытости данных?

  6. Что такое «дизайн исследования»?

  7. Перечислите и охарактеризуйте фазы клинических испытаний.

  8. Что означает «исследование случай-контроль»?

  9. В чем отличия проспективного от ретроспективного исследования?

  10. Что такое «параллельное исследование»?

  11. Что понимают под «эффектом» при проведении статистического анализа клинических данных?

  12. Каковы основные особенности планирования медицинских экспериментов, которые необходимо учитывать?

  13. Что такое чувствительность критерия?

  14. Что такое чувствительность и специфичность применительно к диагностическому тесту?

  15. Какие Вам известны источники научно обоснованной информации?

  16. В чем причины затруднений распространения доказательной медицины в Украине?

  17. Что такое объем выборки? Для чего необходимо производить ее расчет?

  18. Какие этапы составляют план расчета объема выборки?

  19. Какие параметры используются для расчета объема выборки?